近期后臺(tái)收到不少粉絲關(guān)于臨床質(zhì)譜相關(guān)信息的咨詢，如目前擁有臨床注冊(cè)證的質(zhì)譜儀器和試劑盒都有哪些廠家？是否有優(yōu)秀的國(guó)產(chǎn)替代產(chǎn)品？想要進(jìn)入臨床質(zhì)譜領(lǐng)域，是否看好？為此，筆者特別對(duì)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)的適用于臨床檢測(cè)的質(zhì)譜儀器和試劑進(jìn)行了匯總，并分享一些自己的看法，歡迎大家一起交流。相關(guān)內(nèi)容將分兩期進(jìn)行發(fā)布，本期為臨床質(zhì)譜儀器篇。

一、背景介紹

由于國(guó)內(nèi)對(duì)質(zhì)譜的需求急劇增加，結(jié)合我國(guó)國(guó)情，為能更好的服務(wù)于臨床檢驗(yàn)市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)外各大質(zhì)譜廠商加大了儀器注冊(cè)申報(bào)力度，眾多不同類型的質(zhì)譜檢測(cè)儀器已經(jīng)獲得相關(guān)醫(yī)療器械注冊(cè)證。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局最早批準(zhǔn)質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用于臨床是在2008年，早期質(zhì)譜技術(shù)在臨床上的應(yīng)用主要集中于串聯(lián)質(zhì)譜法新生兒遺傳代謝病篩查領(lǐng)域。直到2017年以后在各大質(zhì)譜廠商、本土試劑廠商、第三方獨(dú)立醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)等行業(yè)上下游企業(yè)的積極推動(dòng)下，質(zhì)譜在臨床檢測(cè)中的應(yīng)用越來越廣泛和深入。隨著國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院對(duì)質(zhì)譜技術(shù)認(rèn)知和接受度的快速上升，整個(gè)臨床質(zhì)譜行業(yè)也在2019~2023年迎來了爆發(fā)式發(fā)展的五年。

二、2019～2023年臨床質(zhì)譜儀器注冊(cè)數(shù)量

增長(zhǎng)迅猛

2019年-2023年（9月15日前）獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證的質(zhì)譜儀

數(shù)量統(tǒng)計(jì)

通過對(duì)近5年獲得NMPA批準(zhǔn)的可應(yīng)用于臨床檢測(cè)的質(zhì)譜儀器的梳理，可以看到2019-2023年（9月15日前）累計(jì)注冊(cè)的儀器有92款，其中國(guó)內(nèi)獲證企業(yè)有42家，累計(jì)78款儀器（含OEM），國(guó)外獲證企業(yè)7家，獲證儀器共計(jì)14款。2019-2023年，基本上每年注冊(cè)的質(zhì)譜儀器數(shù)量都在增加，其中2021年和2022年增速較快，注冊(cè)數(shù)量較上年增長(zhǎng)超50%。2023年截止到發(fā)文前，新增39款獲醫(yī)療器械注冊(cè)證的質(zhì)譜儀（含到期更新或再注冊(cè)）。

目前臨床常用的有兩類質(zhì)譜儀，分別為微生物檢測(cè)為主的MALDI-TOF-MS和以小分子檢測(cè)為主的LC-MS/MS。近年來，國(guó)內(nèi)在MALDI-TOF-MS技術(shù)方面已經(jīng)率先取得了顯著的突破，陸續(xù)孵化出十余家本土廠商。在應(yīng)用領(lǐng)域最為廣泛，市場(chǎng)份額占比最高，市場(chǎng)前景最為廣闊的LC-MS/MS領(lǐng)域，過去曾經(jīng)被外資品牌長(zhǎng)期壟斷且國(guó)內(nèi)遲遲未能突破的窘境也隨著醫(yī)用質(zhì)譜市場(chǎng)的崛起而找到了良好的突破窗口和機(jī)遇。國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的串聯(lián)四極桿質(zhì)譜在2021年陸續(xù)獲批并在臨床領(lǐng)域嶄露頭角。

三、串聯(lián)質(zhì)譜為主，多類型、多場(chǎng)景質(zhì)譜呈

百花齊放之勢(shì)

臨床診斷中主要使用到的質(zhì)譜類型包括LC-MS/MS、MALDI-TOF-MS、ICP-MS、LC-QTOF、和GC-MS等，其中LC-MS/MS是當(dāng)前在臨床診斷中應(yīng)用最廣的質(zhì)譜技術(shù)。其應(yīng)用領(lǐng)域主要集中在維生素、治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）、內(nèi)分泌和新生兒疾病篩查四大領(lǐng)域，占據(jù)了LC-MS/MS臨床質(zhì)譜市場(chǎng)的90%以上。

LC-MS/MS（液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)系統(tǒng)），是以液相色譜作為分離系統(tǒng)，質(zhì)譜為檢測(cè)系統(tǒng)。樣品在流動(dòng)相和質(zhì)譜部分分離，被質(zhì)譜離子化后，經(jīng)質(zhì)譜的質(zhì)量分析器將離子碎片按質(zhì)荷比分開，經(jīng)檢測(cè)器得到質(zhì)譜圖。

查看已獲準(zhǔn)注冊(cè)的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)組成，可以發(fā)現(xiàn)其多以三重四級(jí)桿質(zhì)譜和高效液相色譜儀進(jìn)行串聯(lián)。三重四級(jí)桿質(zhì)譜的分析器是串聯(lián)起來的三組四極桿，第一級(jí)四極桿用于母離子的選擇，第二級(jí)四極桿作為碰撞室使用，第三級(jí)四極桿用于由母離子裂解生成的子離子的檢測(cè)。具有全掃描、母離子掃描、子離子掃描、中性碎片丟失掃描等功能，可以用于無機(jī)或有機(jī)化合物的檢測(cè)，不但可以定性分析，更適合用于定量。

截止到2023年9月15日，累計(jì)有40款LC-MS/MS獲得注冊(cè)證，其中29款為國(guó)產(chǎn)（含OEM），11款為進(jìn)口。

MALDI-TOF-MS（基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜分析技術(shù)）是臨床微生物鑒定領(lǐng)域最具代表性的技術(shù)之一，在蛋白質(zhì)、核酸、脂類等大分子生物標(biāo)志物檢測(cè)中存在較大潛力。每種微生物都由自身獨(dú)特的肽/蛋白質(zhì)組成，通過MALDI-TOF-MS檢測(cè)微生物的肽/蛋白質(zhì)指紋圖譜，經(jīng)軟件處理并與微生物數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行對(duì)比分析，可在幾分鐘之內(nèi)完成對(duì)微生物種、屬水平的鑒定。

MALDI-TOF主要工作原理為：將待測(cè)樣品與能強(qiáng)烈吸收激光的基質(zhì)配成溶液，溶劑發(fā)揮后形成的“固體溶液”進(jìn)入離子源，激光照射“固體溶液”，基質(zhì)吸收能量并傳遞給樣品形成離子，樣品離子進(jìn)入飛行時(shí)間質(zhì)譜儀中進(jìn)行檢測(cè)。詳細(xì)介紹可以參考文章“MALDI-TOFMS|臨床微生物鑒定中的一大新利器”。

截止到2023年9月15日，累計(jì)有20余個(gè)廠家38款MALDI-TOF-MS獲得注冊(cè)證，其中35款為國(guó)產(chǎn)，3款為進(jìn)口。

ICP-MS（電感耦合等離子質(zhì)譜儀），是以電感耦合等離子體作為離子源，以質(zhì)譜進(jìn)行檢測(cè)的同時(shí)測(cè)定痕量多元素的無機(jī)質(zhì)譜技術(shù)。微量元素在生物體生長(zhǎng)發(fā)育及代謝過程中起著重要的作用，并且它們也可以作為人體內(nèi)某些疾病的檢測(cè)指標(biāo)。ICP-MS憑借高靈敏度、線性范圍廣、多元素同時(shí)分析的特點(diǎn)，在元素分析領(lǐng)域具有極大優(yōu)勢(shì)，是微量元素檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。

截止到2023年9月15日，累計(jì)有5款I(lǐng)CP-MS獲得注冊(cè)證，均為國(guó)產(chǎn)。

除了以上常見的質(zhì)譜儀類型，隨著多學(xué)科技術(shù)的交叉發(fā)展和應(yīng)用領(lǐng)域的持續(xù)拓展，質(zhì)譜技術(shù)同其他先進(jìn)的分析檢測(cè)技術(shù)結(jié)合后逐漸衍生出了一些新的檢測(cè)技術(shù)和應(yīng)用方向，例如質(zhì)譜流式細(xì)胞儀，二維液相色譜微型質(zhì)譜，質(zhì)譜成像，人體呼出氣體檢測(cè)質(zhì)譜等。

其中質(zhì)譜流式細(xì)胞分析儀主要用于處在液體中的細(xì)胞或其他生物微粒逐個(gè)進(jìn)行多參數(shù)的快速定量分析。二維液相色譜微型質(zhì)譜儀主要在臨床上用于人體生物樣本中有機(jī)化合物的定性定量檢測(cè)，包括有機(jī)小分子化合物(藥物類)的定性定量分析。人體呼出氣體檢測(cè)質(zhì)譜儀主要用于人體呼出氣中小分子揮發(fā)性特征代謝物進(jìn)行檢測(cè)分析。令人鼓舞的是，這些技術(shù)也在不斷被廠家轉(zhuǎn)化為成熟產(chǎn)品并獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證，逐步應(yīng)用于臨床。

目前，國(guó)內(nèi)獲證的流式細(xì)胞質(zhì)譜儀有2款，微型質(zhì)譜儀2款，人體呼出氣檢測(cè)質(zhì)譜儀1款。

四、寫在最后

總的來看，目前我國(guó)臨床質(zhì)譜儀器的應(yīng)用和發(fā)展還處在快速成長(zhǎng)階段。在國(guó)內(nèi)超大的市場(chǎng)規(guī)模和廣闊的應(yīng)用前景基礎(chǔ)上，結(jié)合資本市場(chǎng)的助力和國(guó)產(chǎn)化大趨勢(shì)，本土化質(zhì)譜研發(fā)生產(chǎn)廠商如雨后春筍般涌現(xiàn)。

過去曾經(jīng)長(zhǎng)期受國(guó)外廠商壟斷的質(zhì)譜技術(shù)逐漸由簡(jiǎn)至難逐步攻克中，例如在MALDI-TOFMS方面，國(guó)內(nèi)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了相對(duì)完善的人才儲(chǔ)備和技術(shù)開發(fā)體系，相關(guān)產(chǎn)品也在醫(yī)院、疾控系統(tǒng)得到了較大規(guī)模的使用驗(yàn)證。雖然在四極桿和高分辨質(zhì)譜這類技術(shù)難度更大的儀器領(lǐng)域上國(guó)產(chǎn)質(zhì)譜儀器在極限性能和穩(wěn)定性等方面仍有較大提升空間，但已實(shí)現(xiàn)從0到1的質(zhì)變過程，相信經(jīng)過幾輪持續(xù)的更新迭代之后，相關(guān)產(chǎn)品的性能會(huì)逐步同縮小與國(guó)外產(chǎn)品的差距，且在部分方向如軟件能力上可能會(huì)超越國(guó)外品牌。

超乎筆者意料的是在行業(yè)多數(shù)人聚焦于質(zhì)譜技術(shù)的同時(shí)，國(guó)內(nèi)有部分企業(yè)敏銳的看到了既可以與質(zhì)譜系統(tǒng)配套使用又可以獨(dú)立作為色譜檢測(cè)系統(tǒng)的液相色譜儀器，這類產(chǎn)品雖然單機(jī)價(jià)值沒有質(zhì)譜高，但優(yōu)勢(shì)是應(yīng)用面非常廣泛，需求量非常龐大。筆者所知的有幾家企業(yè)在此領(lǐng)域默默深耕多年，近兩年來相關(guān)技術(shù)成果也逐步投入商用，產(chǎn)品在臨床診斷、藥物研發(fā)、食品檢測(cè)、環(huán)境監(jiān)測(cè)等領(lǐng)域已經(jīng)逐步得到推廣應(yīng)用。

一個(gè)行業(yè)的蓬勃發(fā)展，一定是伴隨著整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈的逐步完善的過程。正如國(guó)產(chǎn)電動(dòng)汽車發(fā)展是建立在電池、電機(jī)、電控、外觀設(shè)計(jì)、鑄造工藝、人才儲(chǔ)備、龐大的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)需求等多環(huán)節(jié)多要素的基礎(chǔ)之上。隨著質(zhì)譜和色譜技術(shù)的廣泛應(yīng)用和深入發(fā)展，在國(guó)產(chǎn)化趨勢(shì)大背景下，依托國(guó)內(nèi)龐大的市場(chǎng)需求和人力資源優(yōu)勢(shì)，質(zhì)譜和色譜儀器行業(yè)也將逐步建立從整機(jī)概念設(shè)計(jì)、元器件制造、儀器組裝、智能軟件開發(fā)到市場(chǎng)推廣應(yīng)用的完整產(chǎn)業(yè)鏈條。未來，相信隨著儀器廠商多年的技術(shù)沉淀和高速的迭代速度，疊加市場(chǎng)、政策、資本等多方利好，國(guó)產(chǎn)質(zhì)譜和色譜等高端儀器將迎來更為廣闊的發(fā)展前景！

最后筆者想說的是對(duì)于想要在此領(lǐng)域大展身手的本土廠商而言，臨床質(zhì)譜將會(huì)是一個(gè)不可忽視的領(lǐng)域。但臨床診斷是一個(gè)相對(duì)獨(dú)立的系統(tǒng)，且產(chǎn)業(yè)分工非常精細(xì)，在資金、技術(shù)、市場(chǎng)渠道等綜合資源有限的情況下，建議儀器廠商可以通過與體外診斷試劑廠商聯(lián)手發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)，將有限的資源投入到最擅長(zhǎng)的儀器硬件和軟件開發(fā)上或許不失為一個(gè)更好的選擇。避免好大喜功，盲目擴(kuò)張或許才能在眾多同行中走的更久，更遠(yuǎn)。